Field Notes · 田野笔记

BCG 卡介苗的全球效果争论

1948 年，全世界每年还有几百万人死于结核病。一种叫做卡介苗的活减毒疫苗已经在欧洲使用了二十多年，英文称 BCG，全称 Bacillus Calmette-Guérin。

BCG 的工作原理可以这样理解。免疫系统平时不认识结核菌长什么样，等到结核菌真的进入身体，免疫系统才开始慌乱反应。BCG 是把活的、被减毒过的结核菌一次性给免疫系统看一眼，让它"认识"这种细菌的家族特征。等真正的结核菌进来时，免疫系统能一眼认出来，立刻处理掉。

这套机制的合理性看起来无可辩驳，但 BCG 在全球的实际效果争论极大。法国的研究说效果显著，美国的研究说几乎没用，印度南部一项最大规模的随机对照试验干脆得出"完全无效"的结论。同一种疫苗，不同的研究地点，结论却天差地别。

为了让"全球结论矛盾"不只是一个抽象说法，先看三项最具代表性的试验真实给出的数字：

Aronson 1948 在美国土著儿童 262 人里发现 BCG 把结核发病风险降低了 60%。
Hart & Sutherland 1977 在英国 26,465 人里发现 BCG 把发病风险降低了 76%。
TPT Madras 1980 在印度南部 176,782 人里发现 BCG 几乎完全无效。

三项都是大型随机对照试验，执行质量都不差，但答案差出了天与地。如果一位医生只读到 Aronson 这篇论文，会得到"BCG 是个非常有效的疫苗"的结论；只读到 TPT Madras 那篇，会得到"BCG 不值得推广"的结论。临床决策不能这样靠运气挑论文。要回答"BCG 在全球到底有用吗"，必须把所有相关研究放在一起整理、合并。这件事就是 meta 分析（中文常译为"元分析"或"汇总分析"）。

到了 1990 年代初，Colditz 和同事把 13 项 1948–1980 年间在世界各地完成的 BCG 随机对照试验整理成一份汇总数据集，发表在 JAMA 上。这份数据后来被收进 Viechtbauer 编写的 metafor 包，称为 dat.bcg，成为 meta 分析教学的事实标准样本，相当于机器学习领域的 iris、回归分析教学里的 mtcars。**本书全书都用这一份数据。**每一章用一种 meta 分析方法处理这同一份数据，到第 10 章把所有结论汇总比较。

一项 BCG 试验的数据结构：2x2 表

每项 BCG 试验做的事其实都一样：把一群健康人随机分成两组，一组打 BCG（叫处理组），一组不打或打安慰剂（叫对照组）。隔几年看哪组发病的人更多。

每项试验完整的核心结果都可以装进一张 2 行 2 列的小表格，行业通称 2x2 表。以 Aronson 1948 这项美国土著儿童研究为例，全员 262 人，跟踪一年多结束之后的结果整理如下表。

表 1·1　Aronson 1948 BCG 试验的 2x2 表

	后来发病了	后来没发病	这一组合计
打了 BCG（处理组）	$a = 4$ 人	$b = 119$ 人	$a + b = 123$ 人
没打 BCG（对照组）	$c = 11$ 人	$d = 128$ 人	$c + d = 139$ 人

读这张表的方法是一格一类人。左上角 $a = 4$ ，意思是这项试验里打了 BCG 又发病的孩子有 4 个。右上角 $b = 119$ ，意思是打了 BCG 没发病的孩子有 119 个。左下角 $c = 11$ ，意思是没打 BCG 又发病的孩子有 11 个。右下角 $d = 128$ ，意思是没打 BCG 没发病的孩子有 128 个。最右边那一列是每组的总人数：处理组 $a + b = 123$ ，对照组 $c + d = 139$ ，加起来正好是这项试验的全部 262 人。

为什么要画这张表？因为本书后面所有 meta 分析方法，本质上都从这四个数字开始。13 项研究就是 13 张这样的 2x2 表。 metafor 包内置的 dat.bcg 里四列数字 tpos、tneg、cpos、cneg 依次对应表 1·1 里的 $a$ 、 $b$ 、 $c$ 、 $d$ 。本书后续章节里出现的字母 $a/b/c/d$ 都回到这张表。

停下来想一想。 如果你能告诉别人某项试验的 $a$ 、 $b$ 、 $c$ 、 $d$ 四个数字各是多少，你就完整复述了这项试验的核心结果。这就是 meta 分析整理研究数据的最小单位。

风险比 RR 的定义与计算

知道了 2x2 表的四个数字，怎么算"BCG 到底有没有用"？

最直觉的做法是看两组的发病率（也叫"事件率"），就是每组里发病的人占该组总人数的比例。Aronson 1948 里：

\text{打了 BCG 的人发病率} = \frac{a}{a + b} = \frac{4}{123} = 3.25\%,

\text{没打 BCG 的人发病率} = \frac{c}{c + d} = \frac{11}{139} = 7.91\%.

打了 BCG 的发病率明显比没打的低。低多少？把打了的发病率除以没打的发病率： $3.25\% \div 7.91\% = 0.41$ 。

这个 0.41 就叫风险比（risk ratio，简称 RR）。它的临床含义是：打了 BCG 的人发病风险只有没打 BCG 的人的 0.41 倍，相对降低了 59%。

用一个完全不需要医学背景的例子理解 RR：100 个吃辣的人里 5 个胃疼，100 个不吃辣的人里 1 个胃疼。吃辣的人胃疼"风险"是不吃辣的人的 $5 \div 1 = 5$ 倍。RR 就是这种"风险倍数"。

定义风险比 RR

def:rr

对一项试验的 2x2 表，风险比定义为

\mathrm{RR} = \frac{a / (a + b)}{c / (c + d)}.

其中 $a$ 是处理组里发生事件的人数， $a + b$ 是处理组总人数， $c$ 是对照组里发生事件的人数， $c + d$ 是对照组总人数。分子 $a / (a + b)$ 是处理组的发病率，分母 $c / (c + d)$ 是对照组的发病率。二者的比值即风险比。

RR 的解读规则只有三条：等于 1 表示处理对结局没有影响；小于 1 表示处理有保护作用，越接近 0 保护越强；大于 1 表示处理反而增加风险。Aronson 1948 算出 $\mathrm{RR} = 0.41$ ，落在保护区，BCG 在这项试验里把发病风险压低到原来的 41%。

13 项研究的答案一字排开

按上面的方法给每项研究算一个 RR。13 项的结果按试验地点的纬度从低到高排，列在下表。

表 1·2　13 项 BCG 试验的真实结果与 RR（按纬度从低到高排序）

编号	作者	年份	纬度	BCG 组发病/总数	对照组发病/总数	RR
5	Frimodt-Moller	1973	13°	33 / 5,069	47 / 5,808	0.80
8	TPT Madras	1980	13°	505 / 88,391	499 / 88,391	1.01
11	Comstock et al	1974	18°	186 / 50,634	141 / 27,338	0.71
7	Vandiviere et al	1973	19°	8 / 2,545	10 / 629	0.20
9	Coetzee & Berjak	1968	27°	29 / 7,499	45 / 7,277	0.63
12	Comstock & Webster	1969	33°	5 / 2,498	3 / 2,341	1.56
13	Comstock et al	1976	33°	27 / 16,913	29 / 17,854	0.98
3	Rosenthal et al	1960	42°	3 / 231	11 / 220	0.26
10	Rosenthal et al	1961	42°	17 / 1,716	65 / 1,665	0.25
1	Aronson	1948	44°	4 / 123	11 / 139	0.41
6	Stein & Aronson	1953	44°	180 / 1,541	372 / 1,451	0.46
4	Hart & Sutherland	1977	52°	62 / 13,598	248 / 12,867	0.24
2	Ferguson & Simes	1949	55°	6 / 306	29 / 303	0.20

13 项的 RR 散布从最低 $0.20$ （强保护，发病风险压到原来的 20%）到最高 $1.56$ （反而增加风险）跨度极大。这就是上一节提到的"全球结论矛盾"在数字上的真实表现。

把同一份数据画成下图，每一行是一项研究，红点是 BCG 组发病率，蓝点是对照组发病率，中间用淡灰线连起来代表两组的差距。按纬度从低到高排。

13 项 BCG 试验在两组上的结核发病率散点图 — 13 项 BCG 试验在两组上的结核发病率（每千人）。在低纬度试验里，红蓝两点几乎贴在一起；纬度越高，差距越明显。

扫一眼这张表与图，会注意到一个隐藏的规律：表 1·2 按纬度排序后，上半部分（低纬度试验）RR 接近 1 或大于 1，下半部分（高纬度试验）RR 普遍在 $0.20$ – $0.50$ 之间。BCG 在赤道附近几乎没用，在高纬度地区效果显著。这个规律不是巧合，第 7 章会用纬度作为协变量解释 75% 的研究间差异。这里先记下这个伏笔。

13 项研究 log RR 与绝对纬度的散点关系 — 13 项 BCG 试验 log RR 对绝对纬度的散点。纬度越高，log RR 越负（保护效应越强），呈清晰的负相关，是第 7 章 meta 回归用纬度解释 75% 异质性的视觉前奏。

朴素合并：把 13 张 2x2 表直接相加

13 项研究的 RR 跨度太大，没法用任何一项单独下结论。最直觉的"合并"方法是：把 13 张 2x2 表的对应格子加起来，得到一张涵盖全部 357,347 名受试者的"超级 2x2 表"，再算一个总的 RR。

表 1·3　朴素合并：13 张 2x2 表对应格子相加得到的"超级 2x2 表"

	发病了	没发病	合计
打了 BCG（13 项汇总）	1,065	189,999	191,064
没打 BCG（13 项汇总）	1,510	164,773	166,283

按 RR 定义代入这张超级表：

\mathrm{RR}_{\text{朴素}} = \frac{1{,}065 / 191{,}064}{1{,}510 / 166{,}283} = \frac{0.557\%}{0.908\%} = 0.61.

看起来 BCG 平均把全球结核风险降低了 39%，结论相当乐观。这种"把所有 2x2 表直接相加"的合并方法叫朴素合并（naïve pooling）。

13 项研究 log RR 与朴素合并的对比柱状图 — 13 项 BCG 试验各自的 log RR 与朴素合并得到的 log RR 对比。朴素合并几乎贴在 TPT Madras（赤道附近、样本最大）那一条边上，其他 12 项研究的强保护信号被淹没。

但 0.61 这个数字其实靠不住，问题出在样本量分布上。13 项研究最大的 TPT Madras 一项就有 176,782 人，最小的 Aronson 才 262 人，差出 670 倍。把所有 2x2 表加起来时，TPT Madras 一项就贡献了将近一半的样本。最终的合并 RR 几乎被这一项研究单独决定。

回顾表 1·2：TPT Madras 给出的 RR 是 $1.01$ （几乎无效），但其他 12 项里有 8 项给出了强保护信号（RR $< 0.5$ ）。朴素合并把 TPT Madras 一项的"无效信号"放到最大权重，结论被它拉向接近无效的方向。其他 12 项研究的强保护信号被淹没了。

雷区朴素合并被大样本研究主导

如果一项研究因为样本量极大就单独决定全球答案，那么做 meta 分析就失去了意义——直接报告 TPT Madras 一项就行了，何必整理另外 12 项。要做合理的合并，必须想办法让每项研究"按精度发言"，不让一项大研究把其他 12 项的信号全部淹没。这是第 4 章固定效应模型的任务。

全书章节与方法路线

到这里第 1 章把数据基本面摆清楚了：13 项试验装成 13 张 2x2 表，每张表算一个 RR，13 项 RR 跨度从 $0.20$ 到 $1.56$ ，朴素合并被一项大研究主导得到 $0.61$ 但靠不住。后续章节按一条主线把这件事一步步解决。

第 2 章先暂停统计本身，讲 13 项 RCT 是怎么从全球文献库里筛选出来的。这个流程叫 PRISMA，是任何系统综述的开场白。第 3 章回到数字，把 RR 之外的几种常用效应量（OR、风险差、Hedges' $g$ ）也讲清楚。第 4 章解决朴素合并的问题，引入固定效应模型，按方差倒数加权让每项研究"按精度发言"。但 BCG 数据上会出现一个新问题：四项研究就占了 86% 的权重，结论仍然被它们主导。第 5 章承认 13 项研究本来就不一样，引入随机效应模型。第 6 章把"研究本来就不一样"的程度量化成 $Q$ 、 $I^2$ 、 $\tau^2$ 三个数字，叫异质性诊断。第 7 章发现纬度能解释 75% 的研究间差异，这是 BCG 数据最重要的方法学发现。第 8 章质疑：13 项研究就是全部吗，还是有阴性结果根本没发表（发表偏倚）。第 9 章去掉一项研究后结论是否还成立（敏感性分析）。第 10 章把所有方法的结论汇总，给一份临床证据等级（GRADE）。

整本书是一份数据 + 一条主线：每章解决主线上的一个具体问题，章末把那一步的结论汇入对比表。读完全书，你应当能清楚地说出 BCG 在全球的整体效应是多少、不同地区有多大差异、这份证据值多少。