Field Notes · 田野笔记

第 7 章用纬度解释了 75.6% 的研究间异质性，但 meta 分析的可信度还有一道关，纳入分析的 13 项研究本身可能就是有偏的子集。如果阴性结果或小样本无显著结果的研究系统性地不被发表，meta 分析的"原料"就被预先过滤过，合并估计会偏向显著方向。这种偏倚叫发表偏倚，英文称 publication bias，是 meta 分析最难完全控制的偏倚类型。

发表偏倚的产生机制

发表偏倚的根源是学术发表的筛选过程。期刊编辑、审稿人、作者本人都倾向于发表"有发现"的研究：阴性结果的研究投稿成功率明显低于阳性结果，作者本身也更可能把阴性结果归档而不投稿（这种现象叫 file drawer problem）。结果是 meta 分析能检索到的研究池里，阴性结果系统性地少于真实存在的数量。

定义发表偏倚

def:pub-bias

当研究是否发表与研究结果（效应方向、统计显著性）相关时，文献库里的研究集合对真实研究总体不再是随机样本。系统综述检索到的子集就成为一个有偏样本，meta 分析的合并估计因此向"显著"或"阳性"方向偏移。识别与校正发表偏倚的核心工具是漏斗图及其相关检验。

漏斗图

漏斗图把每项研究画成一个点，横轴是效应估计，纵轴是研究的精度（通常用标准误 $\mathrm{SE}_i$ 或 $1/\mathrm{SE}_i$ 表示，纵轴反向使大研究在上、小研究在下）。在没有发表偏倚的理想情况下，所有研究的点应当围绕真实效应对称分布，形状像一个倒置的漏斗：精度高的大研究散布窄，集中在漏斗顶端；精度低的小研究散布宽，铺开在漏斗底部。

定义漏斗图的几何直觉

def:funnel

设真实效应为 $\theta$ 。每项研究的估计 $\hat{y}_i$ 在 $\theta$ 周围按 $N(\theta, v_i)$ 分布。精度 $1/\sqrt{v_i}$ 越高，分布越窄。在 $\theta$ 两侧 $\pm 1.96 \sqrt{v_i}$ 的边界就是 95% 散布带，画在精度 vs 效应坐标系上形成两条向漏斗顶端汇聚的斜线。所有研究应落在这两条斜线包围的漏斗内。

发表偏倚的视觉特征是漏斗一侧（通常是阴性结果一侧）小研究系统性缺失。BCG 数据的漏斗图给出第一道诊断。

re <- rma(yi, vi, data = es, method = "REML", test = "knha")
funnel(re,
       xlab    = "log Risk Ratio",
       atransf = exp,
       at      = log(c(0.05, 0.25, 1, 4)),
       refline = re$beta,
       label   = "out")

dat.bcg 的漏斗图。横轴为 log RR，纵轴为标准误（小研究在下）。虚线为合并估计 logRR，斜线为伪 95% CI 带。13 项研究落在漏斗内，左右两侧大致对称，没有一侧系统性缺失。

Contour-enhanced 漏斗图

标准漏斗图只看分布形状，无法区分"漏斗一侧缺失是因为发表偏倚还是因为该侧本就没有研究"。Peters 2008 提出 contour-enhanced 漏斗图：在图上用阴影标注不同显著性区域（ $p > 0.10$ 、 $0.05 < p < 0.10$ 、 $p < 0.05$ ），便于判断缺失的研究是否落在"显著区"还是"非显著区"。

funnel(re,
       level    = c(90, 95, 99),
       shade    = c("white", "gray85", "gray70"),
       refline  = 0,
       atransf  = exp,
       legend   = TRUE)

dat.bcg 的 contour-enhanced 漏斗图 — Contour-enhanced 漏斗图。阴影区代表不同显著性水平（白色 p > 0.10，浅灰 0.05 < p < 0.10，深灰 p < 0.05）。如果缺失研究都集中在白色非显著区，提示发表偏倚；如果分布与显著性区域无关，则不对称可能源于异质性。

Egger 回归检验

视觉判断有主观性，需要客观的统计检验。Egger 1997 把"漏斗图对称性"翻译成一个回归检验：把每项研究的 standardized effect（ $\hat{y}_i / \mathrm{SE}_i$ ）对精度（ $1 / \mathrm{SE}_i$ ）做线性回归，截距应当为零（如果分布对称）。截距显著偏离零就提示不对称。

定义Egger 检验

def:egger

对每项研究计算 $z_i = \hat{y}_i / \mathrm{SE}_i$ 与 $p_i = 1/\mathrm{SE}_i$ ，拟合 $z_i = \alpha + \beta p_i + \epsilon_i$ 。原假设 $\alpha = 0$ （漏斗对称）； $\alpha$ 显著不为零提示发表偏倚。检验统计量为 $\alpha$ 的 $t$ 统计量，自由度 $k - 2$ 。

egger <- regtest(re, model = "lm")
print(egger)

结果解读BCG 数据的 Egger 检验

BCG 数据上 Egger 检验给出 $t = -1.40$ ， $df = 11$ ， $p = 0.189$ 。在 $\alpha = 0.05$ 水平下不能拒绝漏斗对称的原假设。"limit estimate as $\mathrm{SE} \to 0$ " 给出极小研究的预期效应估计 $b = -0.19$ （ $\mathrm{RR} \approx 0.83$ ）。如果存在严重发表偏倚，这个 limit estimate 会显著小于合并估计；这里 limit $= -0.19$ 比合并 $-0.71$ 小但 CI 跨过零，证据不足以指控发表偏倚。

Egger 检验在小研究数下功效低。 $k = 13$ 时 Egger 的功效大约只有 30%–40%，意味着即使存在中度发表偏倚也可能漏报。Cochrane Handbook 推荐 $k \ge 10$ 才做 Egger 检验，本数据刚好在阈值线上，结论"无显著证据"应解读为"证据不足"，不能解读为"无偏倚"。

Begg 秩相关检验

Begg & Mazumdar 1994 提出另一种思路：用秩相关代替线性回归。对每项研究的标准化效应与方差排序，计算 Kendall's $\tau$ 。 $\tau$ 显著不为零提示效应大小与精度相关，间接提示不对称。

定义Begg 秩相关检验

def:begg

对每项研究的标准化效应 $\hat{y}_i / \sqrt{v_i^*}$ （其中 $v_i^*$ 是 Begg 修正方差）与方差 $v_i$ 计算 Kendall's $\tau$ 。原假设 $\tau = 0$ ； $\tau$ 显著不为零提示发表偏倚。

Begg 检验比 Egger 检验对极端值更稳健，但功效更低。Cochrane Handbook 推荐两个检验都报，相互验证。

begg <- ranktest(re)
print(begg)

结果解读BCG 数据的 Begg 检验

BCG 数据上 Begg 检验给出 Kendall's $\tau = 0.026$ ， $p = 0.952$ 。这个 $p$ 值远高于显著性阈值，与 Egger 检验的结论方向一致：没有发表偏倚的统计证据。Begg 与 Egger 双重检验都不显著，给临床读者的信号是"BCG meta 分析没有可识别的强发表偏倚"。但 $k = 13$ 这个样本规模本身就让两种检验功效不足，结论的严谨表述是"证据不足以指控偏倚"，不是"证明没有偏倚"。

Trim-and-fill 校正

Egger 与 Begg 是诊断检验，不直接给出"如果存在偏倚，校正后的合并估计是多少"的答案。Duval & Tweedie 2000 提出了 trim-and-fill 算法：假设漏斗图缺失的研究是"真实但未发表"的研究，按对称镜像把它们填补回去，重新合并。

定义Trim-and-fill 算法

def:trimfill

算法分两步。trim 步：从合并估计两侧识别"明显异常"的研究（贡献最多不对称的研究），临时移除这些研究重新计算合并估计。fill 步：以新合并估计为对称中心，把 trim 步移除的研究镜像填回到对侧。最终合并估计是包含所有原始研究与镜像填补研究的加权平均。metafor 通过 trimfill 函数实现。

tf <- trimfill(re)
print(tf)

结果解读BCG 数据的 trim-and-fill

Trim-and-fill 估计 BCG 数据右侧缺失 1 项研究（ $k_0 = 1$ ）。填补一项后合并 $\widehat{\mathrm{logRR}} = -0.657$ ， $\mathrm{RR} = 0.518$ ，95% CI $[0.365,\ 0.736]$ 。与未校正的合并 $\mathrm{RR} = 0.489$ 相比，保护效应略弱，但临床意义上几乎一致。

这个结果的解读必须谨慎。trim-and-fill 假设漏斗图所有不对称都来自发表偏倚，把异质性、方法学差异等其他不对称源都计入"缺失研究"。BCG 数据的 $I^2 = 92\%$ 说明异质性极强，trim-and-fill 估计的"1 项缺失"很可能是真实异质性的镜像偏差，而非真实的发表偏倚。

Trim-and-fill 后的漏斗图。空心点为算法填补的镜像研究。BCG 数据仅 1 项填补，对合并估计的影响有限。

雷区漏斗图不对称的过度推断

漏斗图不对称的解读是 meta 分析最容易过度推断的环节。不对称的可能来源至少有四类：发表偏倚（阴性结果不发表）；真实异质性（小样本研究恰好在某个特殊亚组里，与大样本研究估的不是同一效应）；方法学差异（小样本研究质量低、随机化不严，效应估计偏倚）；偶然（ $k$ 小时随机散布看起来不对称）。把所有不对称都归因于发表偏倚是 trim-and-fill 的内在假设，但临床现实里这四类来源经常并存。诊断方法是配合 contour-enhanced 漏斗图、子集分析、对小样本研究做单独的方法学评估，逐一排除其他来源后再下"发表偏倚"的结论。

发表偏倚不显著但仍要警惕的场景

BCG 数据上 Egger、Begg 都不显著，trim-and-fill 仅填补 1 项，从统计指标看"没有强发表偏倚"。但这个结论有两个限定。第一， $k = 13$ 让所有检验功效不足，"未拒绝原假设"不是"接受原假设"。第二，BCG 数据是 1948–1980 年间的早期 RCT，那个年代发表偏倚的强度可能不像现代医学文献那样有系统性研究——很多 1950 年代的 BCG 阴性结果可能根本没有进入文献库（即使作者愿意投稿，期刊体系也未建立完整）。所谓"漏斗对称"只能说"在已知文献库内对称"。

回到本数据。 本书把 BCG 当作教学数据，结论"无强发表偏倚证据"足够支撑后续章节的合并分析继续进行。如果是真做政策决策的系统综述，应当配合灰色文献检索（会议摘要、技术报告、试验注册库 ClinicalTrials.gov）补全研究池，再重新评估漏斗对称性。

第 8 章到这里收束。Egger 与 Begg 检验在 BCG 数据上都不显著，trim-and-fill 仅填补 1 项研究，校正后合并 $\mathrm{RR}$ 从 $0.49$ 变到 $0.52$ ，临床意义上几乎一致。但 $k = 13$ 的检验功效有限，结论的严谨表述是"证据不足以指控偏倚"，不是"证明没有偏倚"。

第 9 章接着查另一个稳健性问题：如果去掉 13 项研究里的某一项，主结论是否还成立？这是敏感性分析。