Field Notes · 田野笔记

第 1 章到第 9 章把 13 项 BCG 试验在所有主流 meta 分析方法上各跑了一遍，本章把这些结果汇总，回答两个问题：方法之间结论的一致与分歧告诉了我们什么？统计意义上的合并估计如何翻译成临床决策的证据等级？

全书方法终极对比

把九种方法的合并 RR 与 95% CI 放进一张全景图。

dat.bcg 上九种合并方法的全景对比 — dat.bcg 上九种合并方法的合并估计与 95% CI 全景图。FE-IV/MH 给出 RR ≈ 0.65，三种 RE 估计给出 RR ≈ 0.49，trim-and-fill 校正后 RR = 0.52；meta 回归在不同纬度下的条件 RR 从赤道附近的 0.88 到北纬 55° 的 0.26。

结论的一致与分歧

读这张对比图能看到三层信息。第一层，所有方法都给出 BCG 有保护作用的结论：合并 RR 全部小于 1，CI 的上界（除去 13° 条件 RR 跨过 1 之外）也都小于 1。方向上 meta 分析的结论稳健。

第二层，FE 与 RE 估计在数值上相差甚远。FE-IV 给出 $\mathrm{RR} = 0.65$ ，看起来 BCG 把风险降低 35%；RE-REML+HK 给出 $\mathrm{RR} = 0.49$ ，看起来 BCG 把风险降低 51%。差异源自第 4 章和第 5 章讲过的机制：FE 模型让大样本研究主导（TPT Madras 占 41% 权重），把合并均值拉向 $\mathrm{RR} \approx 1$ ；RE 模型把权重摊平，让中小样本研究的强保护信号有更大发言权。 $I^2 = 92\%$ 的现实下，RE 估计是更负责任的报告选择。

第三层，meta 回归的条件 RR 跨度极大：赤道附近 $\mathrm{RR} = 0.88$ （CI 跨过 1），中纬度 0.49，高纬度 0.26。这意味着所谓"全球平均 RR $=0.49$ "是个不可对应到任何具体人群的合并均值。临床决策应当基于"在我所在地区的条件 RR"，不是"全球平均 RR"。本章讨论 GRADE 时会回到这一点。

表 10·1　dat.bcg 全书方法终极对比

方法	logRR	RR	95% CI	适用场景
朴素合并	$-0.488$	0.61	—	不推荐，仅作对比基线
FE-IV	$-0.430$	0.65	(0.60, 0.70)	异质性低（ $I^2 < 25\%$ ）时
FE-MH	$-0.454$	0.64	(0.59, 0.69)	同 FE-IV，稀疏事件更稳健
RE-DL	$-0.714$	0.49	(0.35, 0.70)	历史经典选择
RE-REML	$-0.714$	0.49	(0.34, 0.70)	现代默认选择
RE-REML+HK	$-0.714$	0.49	(0.33, 0.73)	Cochrane 推荐主分析
Trim-and-fill	$-0.657$	0.52	(0.37, 0.74)	发表偏倚校正
条件 RR @ 13°	$-0.127$	0.88	(0.58, 1.35)	赤道地区临床推广
条件 RR @ 33°	$-0.709$	0.49	(0.38, 0.64)	中纬度临床推广
条件 RR @ 55°	$-1.349$	0.26	(0.16, 0.43)	高纬度临床推广

该报告哪一个？

实务上 meta 分析论文必须选定一个"主结果"在摘要里报告，配合敏感性分析作支撑。本数据的主结果选择遵循三条标准：异质性 $I^2 = 92\%$ 显著，必须用随机效应；研究数 $k = 13$ 落在小样本区间，REML 比 DL 偏倚小且 HK 调整对小样本更稳健；异质性能被纬度解释 75.6%，meta 回归的条件 RR 比单一合并均值更有临床意义。综合下来，主结果应当是 RE-REML+HK 给出的全球均值 $\mathrm{RR} = 0.49$ （95% CI 0.33–0.73），配合 meta 回归报告在不同纬度下的条件 RR。这是 Cochrane Handbook 与 PRISMA 报告规范的标准格式。

GRADE 证据等级框架

统计估计回答的是"数据告诉了我们什么"。临床决策还要回答"我们应该多大程度上相信这个结论"。Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation 框架，简称 GRADE，是把 meta 分析的统计估计翻译成临床证据等级的事实标准。

定义GRADE 证据等级

def:grade

GRADE 把证据等级分为四档：高（ $\bigoplus\bigoplus\bigoplus\bigoplus$ ）、中（ $\bigoplus\bigoplus\bigoplus\bigcirc$ ）、低（ $\bigoplus\bigoplus\bigcirc\bigcirc$ ）、极低（ $\bigoplus\bigcirc\bigcirc\bigcirc$ ）。RCT meta 分析起点为高。从高开始，按五个降级因素（偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚）逐项评估，每命中一项可降一级。也存在三个升级因素（大效应、剂量反应、混杂会减弱观测效应），但通常只用于观察研究。

五个降级因素在 dat.bcg 上的评估

偏倚风险（Risk of Bias）：13 项研究中 7 项标准随机化，2 项交替分配，4 项系统分配。后两类是准随机方法，按 Cochrane RoB 2 工具的"随机化过程"域评估属于"有些担忧"或"高风险"。整体而言 BCG 数据的偏倚风险中等偏高，应当降一级。

不一致性（Inconsistency）： $I^2 = 92\%$ ， $\tau^2 = 0.31$ ，预测区间 $[0.14,\ 1.76]$ 跨过 1。异质性极强，应当降一级。第 7 章已经用纬度解释掉 75.6%，剩余 $\tau^2_{\text{res}} = 0.076$ 仍然不可忽略。如果按"分层后再评级"的做法，可以分别报告高/中/低纬度的证据等级，每一层内的异质性可能小很多。

间接性（Indirectness）：13 项研究的人群以白人为主（早期欧美研究）+ 南亚（TPT Madras）+ 北美土著（Aronson、Stein-Aronson）。BCG 株系也不完全统一（部分研究用法国 Pasteur 株，部分用丹麦 Copenhagen 株）。结局都是结核病发病，但定义略有差异（部分仅肺结核，部分含肺外结核）。整体间接性中等，是否降级取决于读者关心的具体临床问题。

不精确性（Imprecision）：合并 RR $=0.49$ 的 95% CI $[0.33,\ 0.73]$ ，区间排除了 $\mathrm{RR} = 1$ （无效），也排除了 $\mathrm{RR} > 0.8$ （弱保护）。结论"BCG 有显著保护作用"在统计意义上精确。不降级。

发表偏倚（Publication Bias）：第 8 章给出 Egger $p = 0.19$ 、Begg $p = 0.95$ 、trim-and-fill 仅填补 1 项。但 $k = 13$ 让所有检验功效不足。保守起见可以认为发表偏倚证据不强，不降级，但报告时应当注明检验功效有限。

综合评级

从 RCT 的"高"起点，命中两条降级因素（偏倚风险一级、不一致性一级），最终证据等级为低（ $\bigoplus\bigoplus\bigcirc\bigcirc$ ）。临床决策上，BCG 对结核的保护效应在全球平均尺度上"低等级证据支持"，但在分层后的高纬度亚组（ $\mathrm{RR} = 0.26$ ），证据等级可以提升到中等。

表 10·2　dat.bcg 的 GRADE 评级

因素	降级	依据
起点	高	13 项 RCT meta 分析
偏倚风险	$-1$	6 项准随机分配，按 RoB 2 偏倚风险中等偏高
不一致性	$-1$	$I^2 = 92\%$ ，PI 跨零线
间接性	0	人群与株系有差异但与目标问题相关
不精确性	0	95% CI 排除无效与弱保护
发表偏倚	0	检验不显著但 $k = 13$ 功效有限
最终等级	低（ $\bigoplus\bigoplus\bigcirc\bigcirc$ ）

雷区把统计显著当成高证据等级

GRADE 评级最常见的误用是把统计显著当成"高证据等级"。BCG 数据合并 RR 的 95% CI 排除了 1，统计上是"显著有效"，但 GRADE 评级仍然只有"低"。统计显著只对应不精确性这一项不降级，偏倚风险与不一致性两项已经把等级压到低。临床读者看到 $p < 0.001$ 就直接相信结论的做法是不分级的危险简化。GRADE 的价值在于把"统计显著"与"临床可信"分成两件事独立评估。

时代局限与证据更新

dat.bcg 的 13 项研究全部完成于 1948–1980 年。70 多年过去，结核病学、疫苗学、流行病学方法学都发生了巨大变化。本数据集作为教学样本极其经典，但作为"今天该不该打 BCG"的政策依据，已经过时。现代 BCG 证据来自三个新方向：

第一，对原始 RCT 的长期随访延展。Hart & Sutherland 在 BMJ 1977 之后又有多次随访更新，最长追踪到接种 60 年后。结论是 BCG 的保护效应随接种后时间逐渐减弱，但在前 10–15 年仍然显著。

第二，IPD（个体患者数据）meta 分析重新分析原始数据。Mangtani 2014（BMJ）对部分 BCG 试验做了 IPD-MA，能调整年龄、随访时间等个体协变量，得到比聚合数据 meta 分析更精细的估计。

第三，BCG 与新型结核疫苗的对比。M72/AS01E 等新疫苗在 2018–2024 年间陆续报告 II/III 期试验结果。Meta 分析的更新版本会把 BCG 与新疫苗的对比纳入证据体系，回答"BCG 是否仍是首选"的政策问题。

这本书用 dat.bcg 作为教学数据集是为了让 meta 分析方法的演练有一份完整、干净、临床故事性强的数据。读者掌握了本书的方法之后，可以把同一套工具应用到任何当代的系统综述上。

终结对比表

表 10·3　dat.bcg 全书方法终极对比表

方法	logRR	RR (95% CI)	$\tau^2$	说明
朴素合并	$-0.488$	0.61	—	不调整研究层级，反例基线
FE-IV	$-0.430$	0.65 (0.60, 0.70)	0	假设违反（ $I^2 = 92\%$ ）
FE-MH	$-0.454$	0.64 (0.59, 0.69)	0	同 FE-IV，稀疏稳健
RE-DL	$-0.714$	0.49 (0.35, 0.70)	0.309	矩估计
RE-REML	$-0.714$	0.49 (0.34, 0.70)	0.313	似然估计
RE-REML+HK	$-0.714$	0.49 (0.33, 0.73)	0.313	主分析（推荐）
Trim-and-fill	$-0.657$	0.52 (0.37, 0.74)	—	填补 1 项，结论稳健
LOO 范围	—	0.45–0.53	—	全部不跨 1，结论稳健
Meta 回归（ablat）	—	13°: 0.88; 33°: 0.49; 55°: 0.26	0.076	$R^2 = 75.6\%$ ，临床推广首选
GRADE 等级	低（ $\bigoplus\bigoplus\bigcirc\bigcirc$ ）

全书到这里收束。从第 1 章 13 项试验答案矛盾的图景，走到第 10 章 GRADE "低"等级的临床证据评级，主线是清晰的：朴素合并失败 $\to$ FE 模型按精度发言但 $I^2 = 92\%$ 假设违反 $\to$ RE 模型承认研究本来就不一样 $\to$ 异质性诊断量化研究间方差 $\to$ 纬度解释了 75.6% 的差异 $\to$ 发表偏倚检验未拒绝原假设 $\to$ 敏感性分析支持稳健性 $\to$ GRADE 综合评级为低。

读者掌握了这一套工具之后，可以把它应用到任何当代的系统综述上。换一份数据、换一个临床问题，方法学骨架不变。这正是 meta 分析作为一种"对证据的统计整理"的核心价值。