Field Notes · 田野笔记

第 1 章朴素合并把 13 张 2x2 表叠加得到 $\mathrm{RR} = 0.61$ ，但被一项 17.6 万人的 TPT Madras 单独主导，结论被它拉向接近无效的方向。本章引入 meta 分析的第一种正式合并方法——固定效应模型（fixed-effects 或 equal-effects），让每项研究"按精度发言"而不是"按样本量发言"。

为什么不能按样本量加权

回顾朴素合并失败的原因：把 2x2 表对应格子相加，相当于把每项研究按"样本量"加权。TPT Madras 一项 17.6 万人，权重接近一半，直接把合并结果决定了。

最自然的修补思路是：别按样本量加权，按精度加权。精度高的研究权重大，精度低的研究权重小。第 3 章已经讲过，每项研究的 $\mathrm{log\ RR}$ 估计有方差 $v_i$ ，方差越小代表估计越精确。所以"按精度发言"在数学上就是权重 $= 1 / v_i$ ，叫做逆方差权重。

用一个完全不需要医学背景的例子建立直觉。班里讨论"今天食堂的菜咸不咸"，吃了三大碗的同学（精度高、方差小）说话有分量，只闻了一下饭味的同学（精度低、方差大）声音被淡化。逆方差权重做的就是这件事：让样本量大、事件多的研究主导合并结果，但对真正"精度差"的研究压低声音，不像朴素合并那样让单一巨研究决定一切。

对照一下 BCG 数据。TPT Madras 的方差 $v_8 = 0.0040$ ，权重 $1/0.0040 = 250$ ；Aronson 1948 的方差 $v_1 = 0.3256$ ，权重 $1/0.3256 = 3.07$ 。两项研究权重比 81:1。Hart & Sutherland 1977 的 $v_4 = 0.0200$ ，权重 $50$ 。三项的相对发言权 250 : 50 : 3.07，比"按总样本量发言" 176 : 26.5 : 0.262 的 670:1 比例温和不少。

固定效应模型的假设

逆方差加权法的合理性建立在一条统计假设上：13 项 BCG 试验估的是同一个真实效应，研究之间的差异完全来自抽样波动。

定义固定效应假设

def:fe-assumption

设 $k$ 项研究各自给出对真实效应 $\theta$ 的估计 $\hat{y}_i$ ，方差 $v_i$ 。固定效应模型假设

\hat{y}_i = \theta + \varepsilon_i, \qquad \varepsilon_i \sim N(0, v_i).

其中 $\hat{y}_i$ 是第 $i$ 项研究的对数风险比估计， $\theta$ 是全部研究共享的真实效应（所有 $\theta_i$ 都等于这个 $\theta$ ）， $\varepsilon_i$ 是抽样误差，服从均值零、方差 $v_i$ 的正态分布。 $v_i$ 是第 $i$ 项研究的方差（第 3 章给出过算法）。

这条假设在临床流行病学里很少真正成立。Hart & Sutherland 1977 的英国受试者和 TPT Madras 1980 的印度南部受试者，年龄构成、营养状况、当地结核流行株系、环境暴露都可能不同，BCG 在两群人身上的"真实效应"很难被论证为完全相同。作为统计基线，FE 模型在它的假设下有解析最优解（最小方差线性无偏估计），是理解后续随机效应模型的起点。

逆方差加权法

定义逆方差权重与合并估计

def:iv-weight

在 FE 假设下，加权平均

\hat{\theta} = \frac{\sum_i w_i \hat{y}_i}{\sum_i w_i}

对真实效应 $\theta$ 是无偏估计（任意正权重 $w_i$ 都能使均值无偏）。要在无偏估计中达到方差最小，权重必须取

w_i = \frac{1}{v_i}.

其中 $\hat{y}_i$ 是第 $i$ 项研究的 $\mathrm{log\ RR}$ 估计， $v_i$ 是其方差， $w_i$ 是该研究在合并里的权重。合并估计的方差为 $\mathrm{Var}(\hat{\theta}) = 1 / \sum_i w_i$ ，对应 95% 置信区间为 $\hat{\theta} \pm 1.96 \sqrt{1 / \sum_i w_i}$ 。

为什么是逆方差而不是别的权重形式？ 方差小的研究噪音少，把它的估计"压低声音"等于浪费信息；方差大的研究噪音多，把它的估计"放大声音"等于让噪音主导。两项研究 $v = 0.04$ 与 $v = 0.16$ ，逆方差权重 $1/v$ 给出 25 与 6.25，方差差 4 倍权重就差 4 倍。这种"按精度的反比"分配恰好让总方差最小。

下面用 metafor 的 rma 函数在 BCG 数据上拟合固定效应模型。rma 是 metafor 的核心函数，参数 method = "EE" 表示 equal-effects（与传统的 fixed-effects 同义）。

library(metafor)
d  <- read.csv("data/bcg.csv")
es <- escalc(measure = "RR",
             ai = tpos, bi = tneg, ci = cpos, di = cneg,
             data = d)

fe_iv <- rma(yi, vi, data = es, method = "EE")
print(fe_iv)

结果解读FE 模型输出

IV 加权固定效应模型给出合并 $\widehat{\mathrm{logRR}} = -0.4303$ ，标准误 0.0405，95% CI $[-0.5097,\ -0.3509]$ 。换算到 RR 尺度，合并 $\mathrm{RR} = 0.65$ ，95% CI $[0.60,\ 0.70]$ 。从这个数字看，BCG 整体把结核风险降低了约 35%。

异质性检验给出 $Q = 152.23$ ，自由度 $k - 1 = 12$ ， $p < 0.0001$ ， $I^2 = 92.13\%$ 。 $I^2$ 把研究间观察变异的超过九成归因于真实的效应异质性，只有不到一成可以用抽样波动解释。这个结果与 FE 模型的核心假设直接冲突：13 项研究几乎可以肯定不是在估同一个真实效应。 $I^2$ 与 $\tau^2$ 的正式定义在第 6 章展开。这里先记住一个红灯信号： $I^2$ 超过 50%，FE 模型给出的 CI 几乎一定过窄，结论应当保留质疑。

每项研究的权重分布

逆方差权重让方差小的研究主导结果。下表列出 dat.bcg 13 项研究在 IV 模型下的权重，按权重从大到小排序。

表 4·1　13 项研究在固定效应（IV）模型下的权重

编号	作者	年份	方差 $v_i$	权重 (%)	累计 (%)
8	TPT Madras	1980	0.0040	41.40	41.40
6	Stein & Aronson	1953	0.0069	23.75	65.15
11	Comstock et al	1974	0.0124	13.21	78.36
4	Hart & Sutherland	1977	0.0200	8.20	86.56
5	Frimodt-Moller et al	1973	0.0512	3.20	89.76
9	Coetzee & Berjak	1968	0.0564	2.91	92.67
13	Comstock et al	1976	0.0714	2.30	94.97
10	Rosenthal et al	1961	0.0730	2.25	97.22
2	Ferguson & Simes	1949	0.1946	0.84	98.06
7	Vandiviere et al	1973	0.2230	0.74	98.80
1	Aronson	1948	0.3256	0.50	99.30
3	Rosenthal et al	1960	0.4154	0.39	99.69
12	Comstock & Webster	1969	0.5325	0.31	100.00

停下来想一想。前 4 项研究合计权重 86.56%，剩余 9 项研究合计权重 13.44%。FE 合并结果几乎是这四项研究的加权平均。回想第 1 章每项研究的 $\mathrm{log\ RR}$ ：TPT Madras 是 $0.012$ （几乎无效），Stein & Aronson 是 $-0.786$ ，Comstock 1974 是 $-0.339$ ，Hart & Sutherland 是 $-1.442$ 。最大权重的 TPT Madras 把合并拉回到接近零，最强保护的 Hart & Sutherland 因为权重小（8.2%）影响有限。这就是为什么 FE 合并 $\mathrm{RR} = 0.65$ ，看起来比"按试验平均"温和很多。

朴素合并把 TPT Madras 的"无效信号"放到接近 50% 的样本量份额；FE-IV 把它压到 41% 的精度份额。情形改善但仍不理想——实质问题在 $I^2 = 92\%$ 表明的"研究本来就不一样"，第 5 章随机效应模型才能正面解决。

Mantel-Haenszel 加权

逆方差加权在事件数充足时表现良好，但当某些研究的事件数很少（比如对照组只发生 3 例事件）， $1/v_i$ 会因为方差爆炸而权重过小，甚至 $v_i$ 因为零格而无法计算。Mantel & Haenszel 1959 提出了一种不同思路的加权方案，直接基于 2x2 表的格子计数构造合并估计，避开了 $1/v_i$ 的不稳定性。

定义Mantel-Haenszel 合并 RR

def:mh

MH 合并 RR 不写成 $\sum w_i \hat{y}_i / \sum w_i$ 的标准形式，而是直接在 2x2 计数上构造比值：

\widehat{\mathrm{RR}}_{\mathrm{MH}} = \frac{\sum_i a_i (c_i + d_i) / n_i} {\sum_i c_i (a_i + b_i) / n_i}.

其中 $a_i, b_i, c_i, d_i$ 是第 $i$ 项研究 2x2 表的四个格子， $n_i = a_i + b_i + c_i + d_i$ 是该项研究的总样本量。分子可以读成"在 $\mathrm{RR} = 1$ 的零假设下处理组应该看到的事件数"按各研究累加，分母是对照组应该看到的事件数累加；二者的比值度量了实际观测相对于零假设的偏离。

MH 估计量在稀疏事件下偏倚比 IV 小，是 Cochrane Collaboration 推荐的二分类 meta 分析默认方法。在 BCG 数据上跑 MH 加权：

fe_mh <- rma.mh(measure = "RR",
                ai = tpos, bi = tneg, ci = cpos, di = cneg,
                data = d)
print(fe_mh)

结果解读IV 与 MH 的对比

MH 合并给出 $\widehat{\mathrm{logRR}}_{\mathrm{MH}} = -0.4537$ ， $\mathrm{RR}_{\mathrm{MH}} = 0.635$ ，95% CI $[0.588,\ 0.686]$ 。与 IV 模型的 $\mathrm{RR}_{\mathrm{IV}} = 0.65$ 相比，MH 估计稍稍偏低（保护效应略大），CI 几乎重合。两种方法在 BCG 数据上结论高度一致，原因是 BCG 的事件数普遍充足（最少的 Comstock & Webster 1969 也有 8 例事件），没有触发 IV 加权的稳定性问题。MH 估计的 $I^2 \approx 92\%$ ，与 IV 几乎一致。

雷区异质性显著时仍坚持用 FE 报告主结果

固定效应模型最常见的误用是在异质性显著时仍坚持用 FE 报告主结果。IV 加权对方差最小的研究给出超大权重，FE 假设又强行假设所有研究估同一个数。当 $I^2 > 50\%$ 、 $Q$ 检验 $p < 0.05$ 时，研究之间存在真实效应异质性，FE 合并的 CI 会显著偏窄，结论看起来比真实证据更确定。诊断方法只有一条：报 FE 之前先看 $I^2$ 与 $Q$ ， $I^2 > 50\%$ 或 $Q$ 检验 $p < 0.05$ 就改报随机效应。在 dat.bcg 上 $I^2 = 92\%$ ，FE 模型只能作为对比基线，主结果应当用第 5 章的随机效应模型给出。

Forest plot

Forest plot 是 meta 分析最重要的可视化工具，把每项研究的效应估计与合并结果画在同一张图上。读这张图能直接看到三件事：每项研究的效应方向与精度（横线长短）、最大权重的研究是哪几项（方块大小）、研究间散布是否远超单条横线（异质性的视觉证据）。

累积对比表（首次出现）

从本章起每章在对比表里加一行，到第 10 章合并为终极版。表的设计是把每种方法的合并估计放在同一份模板里，便于横向比较。

表 4·2　方法对比表（截至第 4 章）

方法	合并 logRR	合并 RR (95% CI)	核心假设	局限
朴素合并	$-0.488$	0.61 (—)	13 个 2x2 表可直接相加	被大样本研究主导，洗掉异质性
FE-IV	$-0.430$	0.65 (0.60, 0.70)	13 项研究估同一个真实效应	$I^2 = 92\%$ ，假设明显违反
FE-MH	$-0.454$	0.64 (0.59, 0.69)	同 FE-IV，对稀疏事件更稳健	异质性显著时 CI 仍偏窄

两种 FE 估计相互验证，但 $I^2 = 92\%$ 表明 FE 假设在这份数据上不成立。第 5 章随机效应模型会松开"同一个真实效应"这条假设，给出一个更合理的合并估计。