Field Notes · 田野笔记

第 1 章把 13 项 BCG 试验的数字一字排开，给了我们答案矛盾的真实图景，但跳过了一个关键的前提问题：这 13 项试验是怎么从全球文献库里挑出来的？为什么是 13 项，不是 30 项或 5 项？换一个研究团队复现同样的检索流程，会得到一样的研究列表吗？

这些问题不回答，再精巧的统计合并都建在沙地上。本章讲的不是统计方法，而是 meta 分析"动手算之前"必须走完的检索、筛选、提取、报告流程，行业称为 PRISMA 方案。

1990 年代之前的所谓"综述"，多数是 narrative review。作者根据自己的阅读经验挑选若干"代表性"研究讲故事，挑选标准不公开、过程不可复现、不同作者得出相反结论是常态。1993 年成立的 Cochrane 协作网开始系统性地推动综述流程的标准化，1999 年 QUOROM 声明问世，2009 年扩展为 PRISMA 声明，2020 年 Page 等人发布 PRISMA 2020 更新版。今天任何想发表 meta 分析的论文，几乎都被要求附上一张 PRISMA 流程图。

PRISMA 2020 与四阶段流程

PRISMA 的全称是 Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，中文常译为系统综述与 meta 分析报告规范。它不是一种统计方法，而是一份报告清单与一张流程图，规定了一份合规系统综述需要交代清楚哪些信息。PRISMA 2020 把整个研究过程划分成四个阶段，每个阶段都有具体的数字记录。

定义PRISMA 2020 四阶段流程

def:prisma-stages

识别阶段记录从所有数据源检索到的候选记录数量。筛选阶段按标题、摘要排除明显不相关的记录。合格性评估阶段对剩余记录进行全文阅读，按预设的纳入与排除标准做最终判断。纳入阶段是最终进入定性合成与定量合成（meta 分析）的研究集合。每个阶段的数字与排除原因都记录在 PRISMA 流程图里。

把这套流程画成图就是经典的 PRISMA 流程图，形状像一个倒置的漏斗：上方是大量候选记录，下方是少数最终纳入的研究。本书数据集 dat.bcg 是 Colditz 1994（JAMA 271(9):698–702）所选定的 13 项 BCG vs no-BCG 随机对照试验。Colditz 1994 检索了 MEDLINE 1966–1992 数据库并通过文献追溯补充，最终纳入 14 项试验，其中 13 项具备完整 2x2 计数数据进入 metafor 包的 dat.bcg。Colditz 1994 发表于 PRISMA 标准建立之前，原文未按 PRISMA 报告每个阶段的具体记录数。

R 包 PRISMA2020 提供了 PRISMA 2020 规范的流程图绘制工具，常用于研究者完成自己的系统综述后生成最终流程图。下面这段代码读入官方 CSV 模板、把 dat.bcg 已知的真实事实填入（最终纳入 13 项研究），中间阶段保留为模板占位符。读者在做自己的系统综述时，把每个阶段的真实数字依次填入即可。

library(PRISMA2020)

# 读入 PRISMA2020 官方 CSV 模板
csv_path  <- system.file("extdata", "PRISMA.csv", package = "PRISMA2020")
prisma_df <- read.csv(csv_path)

fill_n <- function(df, key, val) {
  df$n[!is.na(df$data) & df$data == key] <- val; df
}

# 中间阶段保留模板占位符，提示读者按自己的检索过程填入
prisma_df <- fill_n(prisma_df, "database_results",   "n = ?")
prisma_df <- fill_n(prisma_df, "duplicates",         "n = ?")
prisma_df <- fill_n(prisma_df, "records_screened",   "n = ?")
prisma_df <- fill_n(prisma_df, "records_excluded",   "n = ?")
prisma_df <- fill_n(prisma_df, "dbr_sought_reports", "n = ?")
prisma_df <- fill_n(prisma_df, "dbr_assessed",       "n = ?")

# dat.bcg 真实事实：Colditz 1994 最终纳入 13 项 RCT
prisma_df <- fill_n(prisma_df, "new_studies",   "13")
prisma_df <- fill_n(prisma_df, "total_studies", "13")

prisma_obj <- PRISMA_data(prisma_df)
plot <- PRISMA_flowdiagram(prisma_obj,
                           previous = FALSE, other = FALSE,
                           detail_databases = TRUE, fontsize = 10)
PRISMA_save(plot, filename = "figure/chap02_prisma_flow.pdf",
            filetype = "PDF", overwrite = TRUE)

PRISMA 2020 四阶段流程图模板 — PRISMA 2020 流程图模板。本书 dat.bcg 的 13 项最终纳入研究对应底部 n = 13 框；中间阶段 n = ? 为模板占位符，读者在做自己的系统综述时填入对应数字。本图由 R 包 PRISMA2020 直接生成，符合 Page et al. 2021 的报告规范。

PRISMA 流程图的价值有两层。第一层是可复现性：换一个团队按同样的检索式和筛选标准重新走一遍流程，应该能得到接近的最终研究列表。如果两次结果差异巨大，说明流程的某个环节没记录清楚。第二层是透明审稿：审稿人和读者扫一眼流程图就能定位到可疑环节。比如最后纳入只有 3 项研究但识别阶段就有 5000 条记录，意味着排除率超过 99%，纳入标准可能过严，或者检索关键词不准确。

PICO 框架与检索式构造

要从茫茫文献库里准确找到与你的研究问题相关的论文，得先把研究问题本身写清楚。"BCG 有效吗"这种宽泛问题没法直接翻译成检索式。临床流行病学界常用的结构化模板叫 PICO 框架，把研究问题拆成四个维度。

定义PICO 框架

def:pico

P = Population，目标人群；I = Intervention，要评估的干预；C = Comparator，对照条件；O = Outcome，关心的结局。任何 meta 分析的研究问题都要先用 PICO 写清楚，再翻译成检索式与纳入排除标准。

PICO 的好处可以用点餐场景来打比方。你跟服务员说"我想吃点东西"，服务员没法办；说"中餐、辣口、人均 50 块、午餐时段"，服务员才知道往哪儿推。PICO 就是把研究问题具体化到能直接送进数据库检索的程度。BCG 这本书的研究问题用 PICO 写出来如下：

表 2·1　BCG meta 分析的 PICO 填充

维度	具体内容
P：目标人群	健康人群，无活动性结核病史，包括婴儿、儿童、青少年与成人
I：干预	接受 BCG 卡介苗接种
C：对照	不接种或接种安慰剂
O：结局	任意形式的结核病发病，包括肺结核与肺外结核

PICO 填好之后，下一步是把每个维度翻译成数据库的检索关键词。一个好的检索式必须覆盖同义词与不同写法，否则会漏掉相关研究。BCG 这个干预在文献里既写作"BCG"，也写作"Bacillus Calmette-Guérin"、"卡介苗"、"卡介苗接种"。结核病既有"tuberculosis"，也有"TB"、"pulmonary tuberculosis"、"Mycobacterium tuberculosis"。把这些同义词用 OR 连起来，再用 AND 把不同维度连起来，得到一个 PubMed 检索式雏形：

((BCG OR "Bacillus Calmette-Guerin"[MeSH])
 AND (tuberculosis OR "Mycobacterium tuberculosis"[MeSH] OR TB)
 AND (random* OR "controlled clinical trial"[Publication Type]))

里面的 [MeSH] 标记表示 PubMed 的 Medical Subject Headings 主题词检索，比关键词检索更精确，因为 PubMed 已经把同义词归到同一个 MeSH 词下。random* 里的星号是通配符，能同时匹配 randomized、randomised、randomization 等多种变形。

回到 BCG 的具体实践。如果只用 PubMed 一个数据库，检索覆盖会偏向英语文献，漏掉非英语研究和未发表的灰色文献。Cochrane Handbook 推荐至少检索三个数据库：PubMed、Embase、Cochrane CENTRAL。重要研究还应做文献追溯：把已纳入研究的参考文献列表过一遍，把引用过这些研究的后续论文也找出来。这些步骤决定了 PRISMA 流程图顶部"识别阶段 $n = ?$ "框需要填入的数字。

雷区检索式过窄

检索式过窄是 meta 分析最容易踩的坑之一。常见症状是：用了精确的方法学限定（比如只搜 RCT），又限制了语言（比如只英语），又只用一个数据库，最终识别阶段就只有几十条记录。这种情况下纳入研究极有可能是有偏的子集，发表偏倚被放大。诊断方法有两条：一是看识别阶段记录数与最终纳入数的比例，比例小于 10:1 通常意味着检索过窄；二是把已知的若干"种子文献"放进检索结果里看是否被检出，没检出就说明关键词缺失。稳健做法是先用宽口径检索保证覆盖，再用筛选阶段做精度控制。

筛选流程与 Cohen's $\kappa$

识别阶段拿到的几百到几千条候选记录，多数是不相关的。筛选阶段的任务是把不相关的排除掉。直接做法是一个研究者一条条读过去打勾，但单人筛选有两个问题：判断标准会随读者疲劳漂移，主观偏好会悄悄进入决策。Cochrane 推荐双人独立筛选：两个研究者背对背各自打勾，对比两份结果，分歧时第三人裁定或共同讨论。

两个人独立打勾之后，第一个要回答的问题是：他们的判断到底有多一致？最朴素的指标是观察一致率，记作 $P_o$ ，等于两人判断完全相同的记录数除以总记录数。但 $P_o$ 有一个明显的缺陷：即使两人完全瞎打勾，纯靠运气也会有相当比例的一致。

举个具体例子。100 篇候选论文里，两位审阅员 A 和 B 独立判断是否纳入。下表把他们的结果交叉列出。

表 2·2　两位审阅员对 100 篇候选论文的纳入判断交叉表

	B 纳入	B 排除	合计
A 纳入	25	5	30
A 排除	3	67	70
合计	28	72	100

观察一致率 $P_o = (25 + 67) / 100 = 0.92$ ，看起来非常好。但纯靠运气也能拿到不少一致。如果 A 平均纳入率是 30%，B 平均纳入率是 28%，假设两人独立瞎打勾（互不相干），"两人都纳入"的随机概率是 $0.30 \times 0.28 = 0.084$ ，"两人都排除"的随机概率是 $0.70 \times 0.72 = 0.504$ ，偶然期望一致率 $P_e = 0.084 + 0.504 = 0.588$ 。也就是说，即使两人完全瞎打，单纯由于"纳入率本身偏低"，也会有大约 59% 的记录恰好被两人一致判断。0.92 的观察一致率扣掉这 0.59 的偶然部分，剩下的才是真一致。

定义Cohen's $\kappa$

def:kappa

Cohen's $\kappa$ 是把偶然一致率扣除之后的一致性度量：

\kappa = \frac{P_o - P_e}{1 - P_e}.

其中 $P_o$ 是两位审阅员判断完全相同的记录数占总记录的比例（观察一致率）， $P_e$ 是按两位审阅员各自纳入率独立计算的偶然期望一致率。 $\kappa = 1$ 表示完全一致， $\kappa = 0$ 表示一致水平等同于纯随机， $\kappa < 0$ 表示比随机还糟。

把表 2·2 的数据代进去： $\kappa = (0.92 - 0.588) / (1 - 0.588) = 0.332 / 0.412 = 0.806$ 。0.806 在 Landis & Koch 1977 的常用解读里属于"几乎完美一致"。

$\kappa$ 与 $P_o$ 在不同边际分布下会拉开。把同一个 $P_o = 0.92$ 配上不同的纳入率：两人都打 70%（ $a = 66, b = 4, c = 4, d = 26$ ）， $P_e = 0.70^2 + 0.30^2 = 0.58$ ， $\kappa = (0.92 - 0.58) / (1 - 0.58) = 0.81$ ，与 0.806 接近。换一种极端：两人都很挑剔，纳入率都只有 5%（ $a = 1, b = 4, c = 4, d = 91$ ）， $P_e = 0.05^2 + 0.95^2 = 0.905$ ， $\kappa = (0.92 - 0.905) / (1 - 0.905) = 0.158$ ，跌到"差"一档。同样的 $P_o = 0.92$ ，因为绝大多数文献本来两人都不会纳入，"瞎打"也能拿到 0.905 的偶然一致，扣除偶然部分后 $\kappa$ 几乎为零。这就是 Feinstein & Cicchetti 1990 命名的 "kappa 悖论"：高观察一致不必然意味着高真实一致。

Landis-Koch 的常用区间标准（简化版）： $\kappa < 0.40$ 一致性差， $0.40$ – $0.60$ 中等， $0.60$ – $0.80$ 良好， $> 0.80$ 几乎完美（原文进一步把 $< 0.40$ 细分为 slight 与 fair 两档，本书简化为一档）。系统综述的筛选阶段一般要求 $\kappa > 0.60$ ，否则说明纳入排除标准本身太模糊，需要重新讨论。 $\kappa > 0.80$ 是大多数 Cochrane 综述报告的目标值。

数据提取与 Cochrane RoB 2

筛选完成、最终纳入的研究列表确定下来之后，下一步是从每篇研究里提取需要的数字。对一份 meta 分析来说，至少要提取每项研究的样本量、处理组与对照组的事件数或均值方差、随机化方式、随访时间、关键基线协变量。提取这一步同样要求双人独立操作，理由与筛选阶段相同。

数据提取之外，每项研究还要做风险偏倚评估。同样是 RCT，执行质量可以差很远：随机化序列是用电脑生成还是用奇偶日期决定？盲法是双盲、单盲还是开放？失访比例多少？预设的主要结局有没有变？Cochrane 在 2019 年发布了第二版风险偏倚工具，英文称 Risk of Bias 2，简称 RoB 2，把风险偏倚拆成五个域来分别评估。

定义Cochrane RoB 2 五个偏倚域

def:rob2

RoB 2 把试验的偏倚风险拆成五个独立域：随机化过程偏倚、对预期干预的偏离偏倚、缺失结局数据偏倚、结局测量偏倚、选择性结果报告偏倚。每个域评级为低风险（low）、有些担忧（some concerns）、高风险（high），最后综合成总体偏倚风险。

每个域查的是什么。 随机化过程域查的是序列生成与分配隐藏：电脑生成的伪随机序列加密码信封是低风险，按入院日期奇偶分组就是高风险，因为研究者能预测下一个进来的病人去哪一组。对预期干预的偏离域查的是参与者与研究人员是否盲法，盲法不全的研究里研究者可能为治疗组病人额外多做几次检查，这种"小心呵护"会污染结果。缺失结局数据域查的是失访比例与失访原因，失访超过 20% 且原因与处理相关时结果可信度就要降级。结局测量域查的是测量人是否盲法、测量方法是否一致。选择性报告域查的是研究是否预先注册了主要结局，发表的论文是否报告了所有预先承诺的结局。

回到 BCG 13 项 RCT。从第 1 章表 1·2 可以看到，13 项研究中 8 项（包含 random 与少量 alternate 实际为 random 的）属于标准随机化路径，2 项是 alternate（按入院顺序交替分配），3 项是 systematic（按某种系统规则分配，如出生日期奇偶）。后两类按今天的标准都属于"准随机"，分配方式可被预测，按 RoB 2 是有些担忧或高风险。这意味着这 13 项研究的偏倚风险并不均匀，第 5 章随机效应模型与第 9 章敏感性分析都会回到这个事实。

雷区把 RoB 2 当作打勾任务

RoB 2 评估最常见的误用是把它当成填表打勾的形式主义，每个域随手填个"low"或"some concerns"了事。这种做法让审稿人看到 RoB 表打的全是绿勾，但实际偏倚风险并未受控。正确的做法是每个域写一两句"为什么是这个评级"的依据：随机化过程域引用论文里写的具体方法描述，缺失数据域报告失访比例的具体数字，结局测量域说明测量者是否盲法。RoB 2 表的每一个评级都应该是有依据的判断，不是直觉打分。