Field Notes · 田野笔记

第 1 章给每项研究算了一个 RR，把 13 项的结果摆在桌面上。第 2 章讲了 13 项试验是怎么被筛进 meta 分析的。从本章起进入"动手合并"前的最后准备：每项研究不仅要有一个效应量数字，还要带上一个不确定性数字（方差）。第 4 章固定效应模型按方差倒数加权时，需要的就是这两件东西。

本章把"动手合并"前需要的术语补齐：log RR 与方差（第 4 章会直接用），OR 与 RD 作为 RR 的两个亲戚（不同研究有时报告不同效应量）。

对数风险比 log RR

第 1 章的 RR 用起来很顺，但有一个数学上的别扭。"风险降一半"对应 $\mathrm{RR} = 0.5$ ，"风险翻倍"对应 $\mathrm{RR} = 2$ 。直觉上这两个效应"大小相等、方向相反"，可在原始数轴上 0.5 离 1 有 0.5 的距离，2 离 1 有 1 的距离，远远不对称。如果你把若干研究的 RR 排在数轴上，"保护"和"有害"两边的视觉重量是不一样的。

解决办法是给 RR 取自然对数。原数轴上 0.5 和 2 不对称，取对数后变成 $\ln(0.5) = -0.69$ 和 $\ln(2) = +0.69$ ，正负完全对称。原数轴上 0.25 和 4 不对称，取对数后变成 $-1.39$ 和 $+1.39$ ，也对称起来。"保护一半"和"风险翻倍"在数轴上就是镜像。

对数尺度还有第二个好处。统计学里有一条经验：一个量是若干小因素相乘得到的（如风险比是事件率的比值），它在原始尺度上分布偏斜，取对数之后近似对称、近似正态。后续合并、计算置信区间都依赖正态近似，必须在对数尺度上做才合法。

定义对数风险比 log RR

def:log-rr

对风险比取自然对数：

\mathrm{log\ RR} = \ln(\mathrm{RR}).

其中 $\mathrm{RR}$ 是处理组发病率与对照组发病率之比（见第 1 章定义）。 $\mathrm{log\ RR} = 0$ 对应 $\mathrm{RR} = 1$ （无效）， $< 0$ 对应保护作用， $> 0$ 对应风险增加。Meta 分析在 $\mathrm{log\ RR}$ 这个尺度上做合并，最后再把结果取指数变回 RR 报告。

回到 Aronson 1948。第 1 章算出 $\mathrm{RR} = 0.41$ ，取对数得到 $\mathrm{log\ RR} = \ln(0.41) = -0.89$ 。第 4 章要合并 13 项 $\mathrm{log\ RR}$ 而不是 13 项 $\mathrm{RR}$ 。

log RR 的方差

每项研究给出的 $\mathrm{log\ RR}$ 都是一个估计，估计就有不确定性。这种不确定性怎么衡量？

用一个完全不需要医学背景的例子建立直觉：抛一枚均匀硬币，正面概率是 0.5。抛 10 次，你看到 6 次正面（比例 0.6）不算意外；甚至看到 4 次或 7 次都很常见。再抛 1000 次，正面比例几乎一定在 0.48 到 0.52 之间，你看到 0.6 就会怀疑硬币不均匀。同样是估计"正面概率 $= 0.5$ "这个事实，10 次的估计"晃"得很厉害，1000 次的估计稳得多。

方差是这种"晃动幅度"的数学度量。方差越小说明估计越稳，方差越大说明估计越晃。对一个估计的 $\mathrm{log\ RR}$ 来说，统计推导给出的方差近似公式是 2x2 表四个格子的部分倒数和。

定义log RR 的方差近似

def:var-rr

对每项研究的 $\mathrm{log\ RR}$ 估计 $\hat{y}_i$ ，方差近似为

v_i^{\mathrm{RR}} = \frac{1}{a_i} - \frac{1}{a_i + b_i} + \frac{1}{c_i} - \frac{1}{c_i + d_i}.

其中 $a_i, b_i, c_i, d_i$ 是第 $i$ 项研究 2x2 表的四个格子。事件数 $a_i$ 或 $c_i$ 接近零时方差会被放大，这是稀疏事件下 RR meta 分析的主要限制。

把 Aronson 1948 代入： $a = 4, b = 119, c = 11, d = 128$ ，

v = \frac{1}{4} - \frac{1}{123} + \frac{1}{11} - \frac{1}{139} = 0.250 - 0.008 + 0.091 - 0.007 = 0.326.

四个分项保留三位小数累加得 0.326，与 metafor 用 escalc 跑出的高精度结果 0.3256 一致。

停下来想一想。决定方差大小的不是总样本量，是事件数。一项研究招了 10 万人但 BCG 组只发生 1 例结核、对照组也只 2 例，方差仍然很大，因为四个分项里有两个分母极小。这是临床流行病学常踩的坑：动辄几十万人的大样本研究在罕见结局上仍可能统计精度很差。

比值比 OR 与对数比值比

二分类结局除了 RR，还有一种常用效应量叫比值比（odds ratio，简称 OR）。理解 OR 之前先理解比值（odds）本身。

日常语言里"概率"和"比值"经常混用，但它们是两个不同的量。100 个人去做体检，5 个人查出胃部不适。"概率"是 $5 / 100 = 5\%$ ——查出不适的人占总人数的比例。"比值"是 $5 / 95$ ——查出不适的人对没查出的人。比值没有上限，因为分母可以任意小。事件率低时，5/95 与 5/100 非常接近；事件率高时，比如 50 个查出不适，比值 $50 / 50 = 1$ ，概率 50%，二者拉开差距。

OR 就是两组比值的比。继续吃辣的例子：100 个吃辣的人 5 个胃疼（吃辣组的 odds = 5/95），100 个不吃辣的人 1 个胃疼（不吃辣组的 odds = 1/99）。 $\mathrm{OR} = (5/95) / (1/99) \approx 5.21$ 。回想 RR： $\mathrm{RR} = (5/100) / (1/100) = 5$ 。OR 比 RR 略大一点，原因是事件率不为零，吃辣组的分母从 100 缩到 95（少了 5），不吃辣组的分母从 100 缩到 99（只少 1），分母收缩不对称把 OR 推得比 RR 更远离 1。

定义比值比 OR 与对数比值比

def:or

对一项试验的 2x2 表，OR 是两组比值的比：

\mathrm{OR} = \frac{a / b}{c / d} = \frac{a \cdot d}{b \cdot c}.

其中 $a, b, c, d$ 是 2x2 表的四个格子。对数比值比 $\mathrm{log\ OR} = \ln(\mathrm{OR})$ 在大样本下近似正态，方差近似为

v_i^{\mathrm{OR}} = \frac{1}{a} + \frac{1}{b} + \frac{1}{c} + \frac{1}{d}.

注意 OR 的方差是四个格子倒数的完全和，与 $\mathrm{log\ RR}$ 方差的"部分和"形式略有不同。

OR 与 RR 在罕见事件下接近。事件率低时 $p / (1-p) \approx p$ ，OR 与 RR 数值接近。BCG 数据里大多数研究的结核发病率都在百分之几以下，所以 OR 与 RR 应该非常接近。在 dat.bcg 上跑一遍验证：

library(metafor)
d <- read.csv("data/bcg.csv")

# 一次性算 RR 和 OR
es_rr <- escalc(measure = "RR", ai = tpos, bi = tneg,
                ci = cpos, di = cneg, data = d)
es_or <- escalc(measure = "OR", ai = tpos, bi = tneg,
                ci = cpos, di = cneg, data = d)

# 取指数变回原尺度，对比 RR 和 OR
data.frame(
  trial    = d$trial,
  author   = d$author,
  RR       = round(exp(es_rr$yi), 3),
  OR       = round(exp(es_or$yi), 3),
  diff_pct = round((exp(es_or$yi) - exp(es_rr$yi)) /
                    exp(es_rr$yi) * 100, 1)
)

结果解读OR 与 RR 的偏差

13 项研究里多数 OR 与 RR 的偏差在 5% 以内。偏差最大的两项是 Stein & Aronson 1953（ $\mathrm{OR} = 0.384$ ， $\mathrm{RR} = 0.456$ ，OR 比 RR 小约 16%）和 Ferguson & Simes 1949（ $\mathrm{OR} = 0.189$ ， $\mathrm{RR} = 0.205$ ，OR 比 RR 小约 8%）。这两项研究事件率较高：Stein & Aronson 1953 对照组结核发病率约 25.6%（372/1451），处理组也有 11.7%（180/1541），事件率离"罕见"已经很远，OR 比 RR 偏离零的距离更明显。其余 11 项研究事件率都在 1%–6%，OR 与 RR 几乎重合。

dat.bcg 13 项研究 OR 与 RR 的散点比较。多数点几乎贴在 y = x 对角线上（事件率低，OR ≈ RR）；Stein & Aronson 1953 与 Ferguson & Simes 1949 因为事件率较高明显偏离对角线，OR 比 RR 更远离 1。

雷区把 OR 当 RR 解读

把 OR 直接当 RR 解读是临床论文最常见的偏差来源之一。读者看到 $\mathrm{OR} = 0.5$ 常理解成"风险减半"，但 OR $= 0.5$ 只在事件率很低时才约等于 RR $= 0.5$ ；事件率接近 50% 时 OR 比 RR 偏离零更远，OR $= 0.5$ 实际上对应的 RR 可能是 0.7 或更大。识别这个雷区有两条诊断方法：看研究的事件率，事件率超过 10% 就要警惕；看作者用了 RR 还是 OR，混用术语的论文要逐句核对。

风险差 RD

RR 与 OR 都是相对效应量，回答"风险是几倍"的问题。临床决策很多时候需要的是绝对效应量，回答"打疫苗能少多少人发病"的问题。这就是风险差（risk difference，简称 RD）。

继续吃辣的例子：100 个吃辣的人 5 个胃疼，100 个不吃辣的人 1 个胃疼。 $\mathrm{RD} = 5 / 100 - 1 / 100 = 4$ 个百分点。意思是吃辣比不吃辣绝对增加了 4% 的胃疼风险。如果一个医院每天 1000 个人吃辣，每天就多出 40 个胃疼患者。RD 的好处是它能直接翻译成"打多少人能预防一例发病"，这个倒数叫做 NNT（number needed to treat），临床决策最关心的指标。

定义风险差 RD

def:rd

RD 是两组事件率的差：

\mathrm{RD} = \frac{a}{a + b} - \frac{c}{c + d} = p_t - p_c.

其中 $p_t = a / (a + b)$ 是处理组发病率， $p_c = c / (c + d)$ 是对照组发病率。方差近似为

v_i^{\mathrm{RD}} = \frac{p_t (1 - p_t)}{n_t} + \frac{p_c (1 - p_c)}{n_c},

其中 $n_t = a + b$ 是处理组总人数， $n_c = c + d$ 是对照组总人数。RD 的取值范围是 $[-1, 1]$ ，单位是事件率本身的单位（比例或百分点）。

RD 与 RR / OR 有一个根本不同：RD 不需要取对数。RR 与 OR 是比值，原尺度上保护和有害不对称，必须取对数才能让正负效应对称合并。RD 是差值，原尺度上 $-0.05$ 与 $+0.05$ 已经天然对称，直接合并即可。

把 Aronson 1948 代入 RD 公式： $p_t = 4 / 123 = 0.0325$ ， $p_c = 11 / 139 = 0.0791$ ， $\mathrm{RD} = 0.0325 - 0.0791 = -0.0466$ 。意思是接种 BCG 比不接种绝对降低了约 4.66 个百分点的发病风险。

回到 BCG 数据。13 项研究的 RD 跨度从 $-0.140$ （Stein & Aronson 1953）到 $+0.0007$ （Comstock & Webster 1969）。Stein & Aronson 的 RD 含义是：每 100 人接种 BCG，比不接种少 14 人发生结核——这是绝对意义上巨大的预防效应。Hart & Sutherland 1977 的 RD 是 $-0.0147$ （每 100 人少 1.47 人发生结核），RR $= 0.24$ 看起来效果很大，但绝对差小得多，因为这项研究对照组基线发病率本来就只有 1.93%。这说明同一项研究 RR 看起来效果很大、RD 看起来效果很小，是基线风险低的直接结果。

雷区RD 在跨研究合并上的尴尬

RD 在跨研究合并上有一个被低估的麻烦。不同研究的基线发病率差距巨大时，RD 在合并后的解读会很尴尬：合并 RD 等于"加权平均的绝对效应"，但这个平均对应不到任何具体的临床场景。BCG 数据里基线发病率从 0.49‰ 到 25.6% 跨度极大，合并 RD 给出的数字是几个百分比的混合，难以直接用于临床决策。Cochrane Handbook 推荐：跨研究异质性大时优先用 RR 或 OR 做主分析，RD 仅作为辅助报告，并按基线风险分层呈现。

escalc 函数：一次性计算

前面演示了 escalc 计算 RR 和 OR。它支持的 measure 选项覆盖了 meta 分析常用的所有效应量。

表 3·1　escalc 常用 measure 参数与对应效应量

measure	效应量	适用场景
`"RR"`	log 风险比	二分类结局，RCT 默认选择
`"OR"`	log 比值比	二分类结局，病例对照或 logistic 回归输出
`"RD"`	风险差	二分类结局，临床绝对效应
`"PETO"`	Peto OR	罕见事件（事件率通常 $< 5\%$ 且组间事件数接近时）
`"SMD"`	Hedges' $g$	连续型结局，跨量表合并
`"MD"`	均值差	连续型结局，量表一致
`"COR"`	Pearson $r$	相关系数 meta 分析
`"ZCOR"`	Fisher $z$	相关系数（对数尺度合并）

escalc 返回一个数据框，包含 yi（效应量估计）和 vi（方差估计）两列。这两列是后续所有 meta 分析函数（rma、rma.mv）的标准输入。本书 BCG 数据是二分类结局，所有合并都用 measure = "RR"。

13 项研究 RR、OR、RD 三种效应量并排对比 — dat.bcg 13 项研究在 RR、OR、RD 三种效应量上的并排对比。RR 与 OR 在多数研究上数值接近（事件率低），但 RD 与二者的解读维度完全不同——Hart & Sutherland RR 仅 0.24（强保护），RD 只有 −0.015，绝对差小是因为对照组基线发病率本来就只有 1.93%。

第 3 章到这里收束。每项研究的 $\hat{y}_i$ 与 $v_i$ 是合并的输入。第 4 章用这两个数字按"方差越小、发言权越大"的逆方差加权，把 13 项研究合并成一个全局估计 $\mathrm{RR} = 0.65$ 。但 13 项研究的方差极不平衡，最大的 TPT Madras 一项就占 41% 权重，前 4 项合计占 86%，结论仍然被少数大研究主导，异质性指标 $I^2 = 92\%$ 也直接证伪 FE 模型的核心假设。这是第 4 章的主要发现，也是引出第 5 章随机效应模型的起点。